폐 염증을 일으키는 대식세포 발달 과정

코로나19 중증 환자의 폐에는 유난히 대식세포와 섬유모세포가 많다.

대식세포가 증가하면 염증이 반복되면서 폐 조직이 손상된다.

또 섬유모세포가 폐를 반흔 조직으로 채우면 섬유증으로 진행될 수 있다.

심장에 조직 손상이나 염증이 생기면 섬유모세포(fibroblast cell)가 반응해 심부전(heart failure)으로 이어질 수 있다.

이 같은 환경에서 섬유모세포는 섬유성 물질을 만성적으로 과도하게 생성한다.

그러면 심장 근육의 경직성이 높아지면서 심장 기능에 장애가 생기는데 이를 섬유증(fibrosis)이라고 한다.

섬유증은 심부전 외에도 신부전(kidney failure)이나 간경화 같은 심각한 질환에서 많이 관찰된다.

코로나19(신종 코로나바이러스 감염증) 백신에 사용된 것과 같은 mRNA(전령 RNA) 기술로 T세포의 유전자 프로그램을 바꿔 섬유모세포를 공격하게 하는 획기적인 치료법이 개발됐다.

심부전을 일으킨 생쥐 모델에 이런 mRNA 나노 캡슐을 주입했더니 T세포의 공격으로 섬유모세포가 감소하면서 심장 기능이 극적으로 복원됐다.

미국 펜실베이니아 의대의 조너선 A. 엡스타인 석좌교수팀이 수행한 이 연구 결과는 6일(현지 시간) 저널 '사이언스(Science)'에 논문으로 실렸다.

암세포(청색)를 둘러싼 킬러 T세포(녹색·적색)

가장 주목할 만한 기술적 진전은, 환자의 몸에서 T세포를 분리하지 않고도 특정한 임상 적용을 위해 T세포를 조작할 수 있게 됐다는 것이다.

T세포의 유전자 프로그램을 원하는 대로 재구성하는 mRNA 기술이 핵심이라는 얘기다.

이 신기술은 CART, 일명 CAR T세포 치료법을 기반으로 개발됐다.

여기서 CAR(chimeric antigen receptor), 즉 '키메릭 항원 수용체'는 면역 요법에 쓸 목적으로 유전자를 조작한 세포 수용체를 말한다.

이 치료법을 쓰려면 기술적으로 어렵고 복잡한 과정을 거쳐야 한다.

환자의 몸에서 T세포를 분리해 특정 세포 유형의 표지(marker)를 인식하게 유전자 프로그램을 재구성한 뒤 배양과 증식을 거쳐 다시 주입해야 하는 것이다.

CAR T세포 치료법은 2017년 펜실베이니아 의대와 필라델피아 아동병원 연구진이 공동 개발한 것이다.

개발팀은 당시 미국 식품의약국(FDA) 승인을 거쳐 일부 유형의 백혈병 치료에 처음 적용했다.

현재도 이 치료법은 주로 암 환자에게 쓰이는데 다른 방법으론 치료가 불가능한 많은 환자가 효과를 보고 있다.

엡스타인 교수팀은 암 외의 다른 병에 적용하는 길을 찾았다.

2019년엔 표준 CART 치료법으로 심장의 섬유모세포를 공격하면 심부전으로 고장 난 심장 기능을 되살릴 수 있다는 걸 생쥐 실험에서 확인했다.

그러나 심부전이나 다른 섬유증 환자에게 이 치료법을 그대로 쓰는 건 문제가 있었다.

섬유모세포는 상처 치유 등에도 중요한 기능을 하기 때문이다. 따라서 T세포 유전자를 조작해 모든 섬유모세포를 공격하게 할 수 없다.

암 종양에 파고 들어간 면역세포 이미지

암세포에서 TERM 2(면역세포 수용체 단백질)를 제거하면 종양 주변의 면역 억제 환경이 개선돼 T세포가 효과적으로 종양을 파괴할 수 있다.

미국 워싱턴 의대 연구진, 2020년 8월 저널 '셀' 논문 참조.

절차가 더 단순하고 통제 가능한 범위에서 한시적으로 작동하는 CART 기술이 필요했다.

그래서 연구팀은 mRNA 기술에 착안했다.

먼저 활성 섬유모세포만 식별하는 T세포 수용체의 합성 코드를 가진 mRNA를 디자인했다.

그런 다음 거품처럼 보이는 지질 나노입자(LNPs)에 mRNA를 담고, T세포 지향성을 가진 분자로 한 번 더 쌌다.

mRNA와 LNP를 묶은 이 플랫폼 기술은 코로나19 mRNA 백신에도 똑같이 사용된다.

이 나노 캡슐을 생쥐에 주입하자 T세포가 mRNA를 흡수해 섬유모세포 식별 수용체를 대량으로 찍어냈고, T세포의 프로그램도 활성 섬유모세포를 공격하게 재편집됐다.

하지만 mRNA는 T세포의 DNA에 통합되지 않은 채 T세포 내에서 며칠만 효과를 냈다.

이 기간이 지나면 T세포가 원래 상태로 돌아와 섬유모세포를 더 공격하지 않았다.

그런데도 심장의 섬유증이 확연히 줄고 심장의 크기와 기능도 거의 정상을 회복했다.

논문의 수석저자인 엡스타인 교수는 "나중에 이 기술은 막대한 의료적 부담을 덜어낼 수 있는, 확장과 적용이 모두 가능한 치료법이 될 수 있다"라고 말했다.

출처: 연합뉴스

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